包衣材料因素

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包衣材料的選取-濁點的影響

由于非可逆型質子泵抑制劑奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑等由于本身化合物結構特性，需要制成腸溶制劑。通常使用的腸溶材料具有酸性官能團，因此在拉唑類藥物制劑研發和仿制過程中通常會在 API 和腸溶材料之間包被一層隔離層（隔離衣），當然還包括其他其他需要包被隔離衣的藥物。

阿斯利康為了延長奧美拉唑藥物方面的保護時間，在后續的中提到包被隔離衣使用的 HPC 的濁點不低于 38℃，不僅能滿足劑型的釋放要求，而且能夠使劑型的期得到延長和保護。在其埃索美拉唑鎂腸溶片中也提到過對聚合物濁點的要求。

根據研發過程中遇到的情況的處理經驗來看，逐漸升高聚合物溶液的溫度，當溫度低于聚合物濁點時，溶液成透明狀態；當聚合物溶液溫度達到濁點時；溶液中聚合物聚集，溶液由透明狀態轉變為渾濁狀態。溫度升高削弱了 HPC 親水基的水合作用，這有利于聚集體生成，是促使其臨界膠團濃度隨溫度升高而降低的原因。

有文獻報道當開氏溫度為 310.15 K 時（即溶出介質37.0℃），HPC 的臨界膠束濃度大約低于 0.007 mmol·L-1。在濃度大于 CMC 時，在水溶液中，其分子是以聚集狀態存在。以此為參考，若聚合物的濁點低于溶出曲線測定溫度，聚合物會影響 API 溶出速率而影響藥物釋放。可根據自制制劑與參比制劑溶出速度快慢比較來選定不同濁點的 HPMC、HPC 等聚合物，亦可使用不同濁點的聚合物配制成一定配比的溶液進行包衣。

濁點測定：將聚合物配制成質量分數約為 3% 溶液，水浴加熱，逐漸升溫，溶液出現渾濁時的溶液溫度即濁點，單位 ℃。

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包衣材料的選取-分子量影響

由于技術和原料來源的差別，同等型號的 HPMC，國產 HPMC 分子量范圍比國外生產的 HPMC 分子量范圍寬。用國產和進口兩種 HPMC 配制成質量分數相同的 HPMC 溶液，國產 HPMC 溶液黏度稍大。

對釋放速率對聚合物黏度敏感的藥物要著重考察聚合物分子量對載藥素丸、包被隔離衣對釋放速率的影響。若聚合物黏度對藥物釋放影響不大或無影響，*選取國產品牌。為排除廣告之嫌和對國產廠家的保護本文未提及 HPMC 品牌。

 原料藥因素

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原料藥的晶型影響

一般制劑采用原料藥以穩定晶型為主。流化床制備微丸以底噴法居主，采取藥物混懸液和藥物溶液方式供藥。

藥物混懸液是藥物的不良溶劑或者藥物微溶的溶劑制備含藥混懸液，藥物不溶或微溶于該溶劑。流化床制備微丸時，溶劑揮發，粘合劑之間形成空間網狀結構，將藥物覆載到丸芯上，原料藥不宜轉晶或極微量轉晶，晶型對藥物溶出產生的影響微乎其微。而藥物溶液供藥制備微丸，藥物可能以轉晶、部分轉晶或不定型結晶形式覆載到丸芯上。

可根據參比制劑中 API 晶型確定仿制藥制備載藥素丸時的供藥方式。

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原料藥的粒徑

采用藥物混懸液制備載藥微丸時。API 的粒徑對收率有影響，小粒徑相對大粒徑收率較高。若易溶或微溶的藥物粒徑對藥物的溶出速率影響不大，可適當降低 API 粒徑。

對于難溶性藥物粒度愈小比表面積愈大，接觸周圍介質的面積愈大，溶出速率愈大，尤其針對難溶性藥物，溶出過程往往為吸收過程的限速過程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關系。

陳挺老師建議制備粒徑 0.5 mm 及以下的微丸，上藥霧滴粒徑 < 20 μm，在研發和生產此類微丸時，個人建議將 API 粒徑降低至粒徑分布 D90 小于 15 或 10 μm。粒徑過大時收率會降低。

一般研發會考察難溶性藥物的粒徑對溶出的影響。若將難溶性藥物制備粒徑較小的微丸或載藥素丸（粒徑 ≤ 0.5 mm）時粒徑與收率矛盾，可以考慮是否選用藥物溶液方式供藥（同時參考參比制劑的晶型決定）。采用藥物溶液制備載藥微丸，對 API 的粒徑沒有要求，但需要考慮API在制劑中的晶型是否使用該供藥方式。

 進風濕度

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 進風濕度過大

流化床制備載藥微丸時，需要對進風濕度進行嚴格控制。若進風濕度相對較大，此時流化床干燥效率太低，對微丸的載藥素丸、隔離層或功能性包衣層等結構密實程度造成影響，可能導致溶出過快。

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進風濕度過低

若進風濕度相對較小，此時流化床干燥效率較高，易引發噴霧干燥現象而降低收率。濕度過低制備粒徑較小的微丸是可能在導流筒、床壁部位產生靜電影響功能性包衣層的均勻性。在功能性包衣材料里面加入適量MS可降低靜電。小試試驗為防止出現靜電可以用空氣加濕器適當加濕。

  噴液速度

噴液速度開始時不宜太快，應由小流速逐漸提高穩定速度。穩定速度可結合莫里爾焓濕圖計算。。

 增重的計算

微丸在制備過程中同時存在包被、破碎、剝離、摩擦、碰撞等因素，在計算增重是不能以質量的增加來計算增重。

舉例：載藥素丸包被隔離層、腸溶層等功能性包衣時，由于包被功能性包衣層前期載藥素丸由于碰撞、摩擦等因素會有少量的藥物剝離、磨損，載藥素丸的質量變小，此時按照稱重計算增重，實際增重會相對較大。

假如投入的載藥素丸總重 100 g，質量不損失的話，增重 30% 時的總重應為 130 g。但實際包衣前期載藥素丸會發生部分損失，載藥素丸實際重量變小，按照增重至 130 g 時其包被的功能性包衣就會增加。通常按照稱重法計算會比實際測得增重大約 3%~5%。稱重法可適用于粗略計算噴入包衣液質量。

計算方法：載藥素丸含量為 m₁（g/g），包被功能性包衣后含量為 m₂（g/g）

增重 =（m₁- m₂）/m₂*100%

按照此方法計算，其載藥素丸存是存在含量差，該方法只是能夠得到相對準確的增重。

為了降低包被功能性包衣層時前期載藥素丸的損失，可以采用較小的供液速度，此時所需要的霧化壓力相對較小，載藥素丸流化狀態不劇烈，損失較少。直到載藥素丸均勻包被上功能性包衣層后，逐漸調大供液速度和霧化壓力。可在包衣液中加入適量色素，判斷采用一定的低供液速度多長時間使載藥素丸均勻的包被上一層較薄的功能衣（此法會浪費一些載藥素丸）。

 投料量的影響

靜床深度與投料量有關，對于同一型號的流化床而言投料量越多，靜床深度就越高。在生產過程中隨著微丸的制備，導流筒外部微丸就越多，空氣阻力越大，當空氣阻力達到一定程度后，則氣流選擇從阻力相對較小導流筒下方的氣流分布孔進入導流筒，進風頻率、進風溫度不變的情況下，進入導流筒內部的風量變大，進入導流筒內部的熱量增大，導流筒內部產生的噴霧干燥效應增強，收率降低，與此同時進入導流筒外部的空氣不能使噴液后的微丸及時干燥而黏連和板結（腸溶層時易板結、結塊）。

在微丸生產過程中不宜投料過多，同時如果條件允許的可以隨著微丸量的增加適當調高導流筒與氣流分布板的距離，使得單位時間內進入導流筒內部的微丸數量增多，降低導流筒外部微丸厚度。

  問題及解決方案

小試研究遇到的問題舉例如下：

導流筒內壁黏連微丸，通常有兩種原因：

（1）流化床噴槍或導流筒安裝傾斜。

① 噴槍安裝傾斜后，包衣時的霧化氣流因氣孔不能對稱而出現霧化壓力不對稱，部分液體霧化效果不好，微丸濕度過大且向一個方向偏移，并在到導流筒內部某一方向逐漸累積造成黏連，使得整個流化體系內雙胞胎丸或多胞胎丸出現，安裝噴槍時使噴槍霧化孔對稱即可防止此現象出現。

② 導流筒安裝傾斜也會出現導流筒內部，此時由于氣流與導流筒出現夾角，向上的氣流使得一些包衣液鋪展到導流筒內部，逐漸累積，局部過濕導致微丸黏連，安裝導流筒時可以測定一下安裝是否傾斜，適當調整即可。

（2）噴槍出液口周圍有固體附著或堵塞。

在小試包衣過程中由于噴槍槍體相對較薄，包衣時內部液體易受熱固化，并逐漸累積，引起槍體部分堵塞導致噴液不對稱而出現黏連。包衣一段時間后停機檢查一下噴槍，若有槍口堵塞或黏連應清洗噴槍。

試驗過程中微丸在流化床底部板結，一般包被腸溶層時易出現此情況。

由于進風量小，噴液速度比干燥速率大，微丸不能及時干燥，微丸表面過濕，表面黏度增大，氣流不能保證底部微丸呈沸騰狀，逐步出現板結。此時適當調大進風量，增大干燥速率即可解決。